Глава 3. Некоторые аспекты патогенеза диабетической фетопатии

Антенатальная гибель плода

При изучении влияния сахарного диабета матери на состояние плода и новорожденного уже давно было обращено внимание на целый ряд особенностей, отличающих таких детей от потомства здоровых матерей. К ним относятся высокая частота перинатальной смериости и пороков развития, большая масса, характерные черты внешнего облика и осложненное течение периода новорожденности. Весь этот комплекс Kloos (1951) предложил объединить под названием "диабетическая эмбриопатия", a Worm (1955) "диабетическая фетопатия".

Клинические особенности диабетической фетопатии были многократно описаны во всех исследованиях, посвященных проблеме "сахарный диабет и беременность". В то же время патогенез диабетической фетопатии изучен в значительно меньшей степени.

Известно, что самым тяжелым проявлением диабетической фетопатии является антенатальная гибель плода, которая составляет в среднем 1¹/₂ всех случаев перинатальной смерности при сахарном диабете матери. Кроме того, антенатальная гибель плода у больных сахарным диабетом представляет собой проявление диабетической фетопатии в наиболее чистом ее виде, так как в большинстве случаев она обусловлена эндогенными нарушениями в организме самого плода, вызванными генетическими дефектами либо влиянием осложнений беременности или диабета матери.

В то же время гибель плодов в интра- или неонатальном периоде в ряде случаев связана с влиянием определенных экзогенных факторов (например, ошибки при ведении беременности и родов, неадекватная терапия в период новорожденности и т. д.). В связи с этим выявление факторов, наиболее часто сопутствующих антенатальной гибели плода, представляет для современной акушерской диабетологии особый интерес, так как в результате таких исследований может быть уточнено представление о патогенезе диабетической фетопатии. Более точное знание патогенеза диабетической фетопатии и возможность объективной оценки прогностической значимости особенностей течения и осложнений беременности и диабета у этих беременных важны при выработке обоснованной акушерской и диабетологической тактики в каждом конкретном случае. Они позволят с новых позиций осмыслить и, возможно, пересмотреть ряд установок в системе организации помощи женщинам, больным сахарным диабетом, и их детям. Кроме того, научный анализ течения беременности и сахарного диабета дает возможность прогнозировать исходы родов для плода и послужит основой для выделения среди беременных, больных сахарным диабетом, групп наиболее высокого риска в отношении развития перинатальной патологии.

Учитывая сказанное выше, мы поставили перед собой цель разработать систему клинического прогнозирования вероятности антенатальной гибели детей при сахарном диабете матери, приемлемую для использования в общей сети родовспомогательных учреждений, не располагающих еще в настоящее время возможностью применять электронно-вычислительные машины и производить своевременную правильную расшифровку результатов сложных лабораторных и функциональных исследований. С этой целью нами проведен анализ 695 историй болезни женщин с ИЗД, родоразрешение которых произведено в специализированном по сахарному диабету акушерском отделении за период с 1967 по 1980 г., а также 153 истории беременных с ГИЗД.

Первым этапом в разработке системы прогнозирования любого осложнения является отбор тех признаков, которые могут указывать на возможность появления этого осложнения. На основе собственных наблюдений и имеющихся данных литературы нами была разработана карта обследования беременной, больной сахарным диабетом, включающая сведения, полученные при сборе анамнеза и клиническом обследовании в динамике. В процессе работы был выделен ряд симптомов, наиболее часто встречающихся при беременности, осложненной антенатальной гибелью детей.

В окончательном варианте подвергались анализу следующие особенности течения беременности: 1) угроза прерывания беременности в ранние и поздние сроки; 2) многоводие; 3) наличие острой и хронической инфекции мочевых путей; 4) поздний токсикоз беременных. При этом с целью более точного определения прогностической значимости основных проявлений нефропатии - гипертензии и протеинурии - каждый из двух симптомов анализировали отдельно.

При характеристике и анализе течения сахарного диабета принимали во внимание следующее: 1) принадлежность беременных к определенному классу (по классификации Уайта) (см. главу I), что позволяло одновременно учитывать продолжительность заболевания, возраст женщины при выявлении диабета и наличие у нее диабетической ретино- или нефропатии; 2) наличие кетоацидоза в ранние или поздние сроки беременности; 3) наличие гипогликемических состояний в ранней или поздней стадии беременности; 4) наличие сосудистых осложнений диабета; 5) степень компенсации сахарного диабета во время беременности.

Поскольку у 38% от общего числа обследованных больных определение уровня гликемии во время беременности проводили нерегулярно в связи с поздним поступлением под наблюдение, мы провели интересующий нас анализ течения и исхода беременности в двух вариантах: I вариант - анализ течения и исхода беременности у 695 больных ИЗД без учета уровня их гликемии во время беременности", II вариант - проанализированы течение и исход беременности у 427 больных ИЗД, у которых мы располагали достаточно точными сведениями о динамике показателей их углеводного обмена в течение всей беременности и могли судить о степени компенсации их заболевания.

Отбор признаков, имеющих наибольшую прогностическую ценность, проводили на основе информационно-вероятностной логики, согласно которой наиболее частым критерием для отбора прогностически ценных (информативных) признаков является вероятность их выявления при данном заболевании. Однако сама по себе вероятность наличия того или иного признака не является критерием его важности, так как этот признак может с приблизительно равной частотой встречаться и при других заболеваниях того же класса. В связи с этим дополнительно было введено понятие важности признака как количества информации, содержащегося в данном признаке относительно исследуемого состояния (данного заболевания), - информационная мера, или информационный вес, признака [Быховский М. Л. и др., 1961].

Краткое схематическое изложение хода исследований. Приводим обозначения, использованные в процессе вычислений:

Исходя из общего понятия информации, информационная мера анализируемого симптома или осложнения (Si) относительно состояния Bj - aSiBj - будет равна логарифму отношения вероятности признака Si при исследуемом состоянии Bj - P(Si/Bj) - к полной вероятности признака Si - P(Si):

Если отношение P(Si/Bj)/P(Si) равно единице, т. е. признак Si в исследуемом состоянии встречается с той же частотой, что и в общей совокупности, то информационная мера признака равна 0 (log 1=0).

Мерой измерения количества информации являются биты. При определении информационной меры совокупности признаков, характеризующих осложнение беременности (вероятность антенатальной гибели плода), предусмотреть все возможные комбинации чрезвычайно трудно, так как количество их очень велико. В связи с этим при определении информационной меры совокупности симптомов (Dy) мы исходили из условного представления о независимости признаков.

В этом случае информационная мера сочетания признаков. (aBjDy) будет равна:

Если обозначить информационную меру совокупности признаков (aBjDy) при беременности, осложнившейся антанатальной гибелью плода, через Tj^-, а при благополучном исходе беременности - через Tj⁺, то Tj критическое будет обозначать информационную меру совокупности признаков, имеющую пограничное значение между Tj⁺ и Tj^-. Логически рассуждая, Tj^- должна быть больше Tj⁺ с вероятностью P (α). Если же найденное с помощью прогностических таблиц Tj искомое будет больше, чем Tj критическое, то беременной угрожает антенатальная гибель плода.

Вычисление информационной меры каждого из предварительно отобранных симптомов также проводили в двух вариантах: а) в двойной системе, в которой учитывали только вероятность наличия или отсутствия данного симптома при антенатальной гибели плода; б) определяли информационную меру каждого симптома с учетом степени его выраженности и продолжительности воздействия на организм беременной и плод.

Результаты проведенного вычисления информационной меры каждого из анализируемых симптомов по отношению к возможности антенатальной гибели плода у беременных, больных ИЗД, без учета уровня гликемии во время беременности представлены в табл. 13.

Таблица 13. Информационная мера наличия осложнений беременности или сахарного диабета у больных при антенатальной гибели плода

Как видно из табл. 13, наиболее высокую информационную меру в отношении возможности антенатальной гибели плода имеют следующие осложнения:

1) гипогликемическое состояние матери, развившееся в конце беременности (1,777 биты). Число 1,777 является логарифмом отношения P(S7/Bj)/P(S7), величина которого равна 3,42. Следовательно, независимо от совокупности других факторов при наличии поздних гипогликемических состояний у беременной вероятность внутриутробной гибели плода будет в 3,4 раза выше, чем, у остальных беременных этой группы;

2) наличие кетоацидоза, наблюдающееся в первые недели беременности (1,464 биты=log₂ 2,8). Частота этого осложнения у больных, беременность у которых закончилась антенатальной гибелью плода, была в 2,8 раза выше, чем в общей группе обследуемых беременных с сахарным диабетом.

3) гипогликемические состояния, отмеченные у больных в ранние сроки беременности (0,942 биты=log₂l,921). Это свидетельствует о том, что у женщин, у которых в ранние сроки беременности наблюдалось гипогликемическое состояние, вероятность антенатальной гибели плода почти в 2 раза превышает таковую у остальных беременных с сахарным диабетом.

Из осложнений беременности самую значительную для плода угрозу представляет наличие тяжелой нефропатии, особенно если она сопровождается стойкой протеинурией (0,771 биты). Выраженная протеинурия, которая является результатом повышения проницаемости почечных сосудов и нарушения почечного кровотока, усугубляет свойственную тяжелым токсикозам гиповолемию и приводит к более выраженным нарушениям процессов микроциркуляции и развитию тканевой гипоксии не только в почках, но и в области плацентарной площадки. Многоводие (0,561 биты) оказывает менее выраженное влияние на частоту антенатальной гибели плода.

Самой незначительной информационной мерой относительно вероятности антенатальной гибели плода обладало такое осложнение беременности, как угроза ее прерывания. В связи с этим для удобства использования прогностических таблиц угроза прерывания беременности из дальнейшего анализа исключена.

В результате изучения информационной меры различных осложнений с учетом степени их выраженности и продолжительности действия получены следующие данные. Установлено, что наиболее неблагоприятное влияние на развитие плода оказывают не только тяжелый кетоацидоз (3,615 биты) и прекоматозное состояние (3,0 биты), но и легкие, неоднократно повторяющиеся в первые недели беременности явления кетоацидоза (3,03 биты). Такое же неблагоприятное воздействие на плод оказывают даже легкие, но часто рецидивирующие в поздние сроки беременности гипогликемические состояния матери (3,021 биты). В противоположность данным некоторых авторов о значительном повреждающем действии на плод рано возникшей гипогликемии матери мы на основании проведенного анализа не смогли подтвердить эту точку зрения.

Перед определением информационной меры осложнений беременности и родов во II группе женщин с ИЗД (n=427), у которых учитывали также степень компенсации их заболевания, у каждой беременной предварительно был рассчитан средний уровень гликемии в течение беременности и определен коэффициент вариации, позволяющий учесть колебание уровня глюкозы в течение всего гестационного периода.

Коэффициент вариации определяли по следующей формуле:

где

L - количество анализов у беременной.

Xej - содержание глюкозы в крови беременной в момент определения (анализа).

Суммируя полученные данные, следует отметить, что незначительные колебания гликемии (до 1,66 ммоль/л) в течение гестационного периода наблюдались у 47,3% обследованных, умеренные (1,66 - 3,33 ммоль/л) - у 61,3%, значительные (свыше 3,3 ммоль/л) - у 1,4%. Это указывает на то, что вычисленное нами среднее содержание глюкозы в крови беременных, больных ИЗД, является достаточно надежным критерием для оценки степени компенсации сахарного диабета.

Прогностическая значимость осложнений беременности и сахарного диабета при антенатальной гибели плода (с учетом уровня гликемии у матери)

При сравнительном анализе прогностической ценности отдельных осложнений сахарного диабета и беременности в отношении возможности антенатальной гибели плода отмечено, что, несмотря на естественные различия в цифровом выражении информационной меры того или иного признака, распределение осложнений по их прогностической значимости в группах с учетом и без учета гликемии оставалось стабильным, первое место принадлежало кетоацидозу, развивавшемуся в начале беременности, второе и третье места занимали тяжелая, длительная протеинурия и гипогликемия матери в поздние сроки беременности. Выявленную стабильность можно рассматривать как доказательство того, что полученное нами определение прогностической значимости отдельных осложнений относительно вероятности антенатальной гибели плода при сахарном диабете матери не случайно, а является результатом патогенетически обоснованной закономерности.

Наиболее вероятным объяснением полученных данных является нарушение эмбриогенеза, обусловленное повреждающим влиянием раннего кетоацидоза матери, и возможное (при уже сформировавшейся гиперактивности фетальных P-клеток) развитие энергетического дефицита у плода в ответ на уменьшение трансплацентарного перехода глюкозы, вызванное возникновением у беременной поздних гипогликемических состояний.

Неоднократно развивающийся в конце беременности кетоацидоз и часто наблюдавшиеся в первые дни беременности гипогликемические состояния матери также оказывают весьма неблагоприятное, хотя и не столь резко выраженное, влияние на функциональное состояние плода. Это, по-видимому, связано с тем, что уменьшение при часто возникающих гипогликемических состояниях использования глюкозы в качестве основного энергетического источника вызывает необходимость переключения тканевой энергетики с углеводного на жировой и белковый обмен, что требует в свою очередь большого потребления кислорода. Это приводит к усилению тканевой гипоксии у беременных, которая оказывает неблагоприятное влияние на ранние стадии развития плодного яйца и предопределяет тем самым неблагополучные исходы для плода. В то же время выраженные изменения осмогомеостаза у плода, развивающиеся при тяжелом кетоацидозе матери, могут явиться причиной его антенатальной гибели.

Согласно современным представлениям, основным критерием компенсации сахарного диабета, от которого, как правило, зависит появление таких осложнений, как гипогликемического или кето- ацидотическое состояние, является уровень гликемии. В связи с этим вопрос о зависимости между вероятностью антенатальной гибели плода и уровнем гликемии матери заслуживает особого внимания.

Как показали проведенные исследования, частота антенатальной гибели плода у больных ИЗД, имевших во время беременности средний уровень гликемии (3,3 - 5,5 ммоль/л), составила 3,8%, в то время как при увеличении содержания глюкозы в крови выше физиологического уровня (5,55 - 7,7 ммоль/л) вероятность внутриутробной гибели плодов повышалась в 11/2, а при высокой степени гипергликемии - в 3 раза.

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что у больных с умеренной и средневысокой гипергликемией, эта закономерность была нарушена. Так, у матерей со средним во время беременности содержанием глюкозы в крови (5,55 - 7,7 ммоль/л) частота антенатальной гибели плода составляла 6,02%, в то время как при более высоком уровне глюкозы (7,75 - 9,9 ммоль/л) она была равна 5,1%. Как уже было указано выше, при очень высокой степени гипергликемии матери частота антенатальной гибели плода была самой высокой (11,5%).

С целью выяснения причин выявленных различий был проведен сравнительный анализ прогностической ценности соответствующих осложнений беременности и сахарного диабета у больных с различным уровнем гликемии в отношении риска внутриутробной гибели плода (табл. 14).

Таблица 14. Зависимость между частотой осложнений беременности, сахарного диабета и вероятностью антенатальной гибели плода при различной степени гликемии у матери

Как видно из табл. 14, у беременных, у которых отмечалась более высокая частота антенатальной гибели плода при уровне гликемии от 5,55 - 7,7 до >9,9 ммоль/л, обращает на себя внимание высокая информационная мера таких осложнений, как состояние кетоацидоза и гипогликемии. При этом у беременных с очень высокой гипергликемией (более 9,9 ммоль/л) была отмечена более высокая информационная мера как ранних, так и поздних осложнений диабета, в то время как у беременных уровень гликемии у которых незначительно превышал физиологическую норму, кетоацидоз или гипогликемия преобладала только в первые недели беременности. Полученные данные следует рассматривать как подтверждение значительной роли отрицательного влияния на эмбрион и плод ранних осложнении диабета.

Развившиеся в первые недели беременности осложнения диабета, особенно состояние кетоацидоза, оказывают на развитие плода настолько неблагоприятное влияние, что даже при дальнейшей нормализации обменных процессов у матери и относительно благоприятном течении у нее беременности наблюдается более высокая частота антенатальной гибели плодов, как это было отмечено нами у беременных с уровнем гликемии 5,55 - 7,7 ммоль/л.

Несмотря на то что вероятность сосудистых осложнений и инфекции мочевых путей у беременных с очень высокой степенью гипергликемии (9,9 ммоль/л) была ниже, чем в других группах, у этих больных была выявлена наиболее высокая информационная мера поздних токсикозов, что свидетельствует о наличии сложных причинно-следственных отношений между этими осложнениями.

На основании полученных данных нами была разработана прогностическая таблица (табл. 15), применение которой облегчит выделение среди беременных, больных сахарным диабетом, женщин с высоким риском в отношении перинатальной патологии.

Таблица 15. Таблица для прогнозирования возможного исхода беременности для плода при сахарном диабете матери

Суммируя информационную меру факторов, выявленных при клиническом обследовании беременной и тщательном изучении ее анамнеза, лечащий врач получит достаточно объективное представление о степени риска в каждом конкретном- случае. Это поможет наметить адекватный план лечения, а в случае очень высокой степени риска развития перинатальной патологии послужит обоснованием для прерывания беременности в ранние сроки.

Проведенная нами ретроспективная оценка 266 произвольно взятых историй развития беременности показала частоту несовпадений прогноза только в 11,3% случаев. Аналогичный анализ был проведен у беременных с вновь выявленным во время беременности (гестационным) ИЗД. Проанализировано течение беременности у 153 больных, из которых 140 выписаны из родильного отделения с живыми детьми, а у 13 наступила антенатальная гибель плода.

Осложнения беременности, сахарного диабета и риск антенатальной гибели плода при ГИЗД

Учитывая специфическое течение гестационного диабета, связанное с выявлением заболевания и началом инсулинотерапии только во время беременности, мы сочли целесообразным определить информационную меру таких факторов, как время возникновения клинических проявлений диабета, срок беременности к моменту начала инсулинотерапии, интервал времени между появлением жалоб и началом инсулинотерапии, уровень гликемии после проведения инсулинотерапии. При этом было установлено, что наиболее угрожаемым контингентом больных относительно возможности антенатальной гибели плода являются: 1) беременные, не получавшие инсулин до родоразрешения (информационная мера 2,512 биты); 2) больные, у которых жалобы возникли на проявление диабета в первые 8 нед беременности (информационная мера 1,786 биты); 3) больные, у которых и после начала инсулинотерапии гипергликемия оставалась высокой (≥9,9 ммоль/л, информационная мера 0,53 биты); 4) беременные, у которых разрыв между появлением жалоб и началом инсулинотерапии превышает 12 нед (информационная мера 0,53). Следует отметить, что при увеличении этого интервала до 20 нед информационная мера повышается в 3,7 раза.

Сопоставляя информационную ценность различных осложнений беременности и сахарного диабета при длительно протекающем и вновь выявленном во время беременности заболевании, легко убедиться в том, что в обеих группах сохраняется одна и та же закономерность, а именно: наиболее неблагоприятное влияние на функциональное состояние плода оказывает декомпенсация диабета и длительная протеинурия у матери. При этом у больных с гестационным диабетом на первый план выступают кетоцидотическая кома (3,57 биты) и прекоматозное состояние (2,57 биты).

Как и можно было ожидать, очень высокая степень риска антенатальной гибели плода была обнаружена у беременных с гестационным диабетом, не получавших инсулин (2,512 биты), и у больных, которым поздно начато лечение (1,945 биты). В то же время в отличие от длительно болеющих беременных информационная мера ранних осложнений диабета в этой группе очень незначительна (0,01 биты), что, по-видимому, характеризует не столько отсутствие этих осложнений, сколько недостаточно раннее их распознавание. Об этом свидетельствует выявленная нами при ГИЗД высокая информационная ценность раннего появления жалоб на возникновение признаков диабета, которые отражают возникновение у беременной гормональных и метаболических сдвигов. Кроме того, высокая информационная ценность рано появившихся симптомов диабета является достоверным подтверждением крайне неблагоприятного влияния, которое недиагностированные и нелеченые гормональные и метаболические нарушения у матери оказывают па развитие эмбриона в период раннего онтогенеза.

Таким образом, возможно более раннее выявление и лечение сахарного диабета у женщин в самом начале беременности, а еще лучше до беременности являются значительным резервом снижения частоты перинатальной патологии у потомства больных матерей.

Пороки развития детей при сахарном диабете матери. Пороки развития детей были диагностированы у 43 (6,9%) из 695 новорожденных от матерей, больных ИЗД. Наиболее часто встречались следующие аномалии развития: врожденные пороки сердца у 20, пороки развития верхних и нижних конечностей у 3, поясничного отдела позвоночника у 2, недоразвитие верхней или нижней челюсти у 2, болезнь Дауна у 2. У 9 Детей диагностированы тяжелые множественные аномалии развития (анэнцефалия, недоразвитие урогенитального тракта, пороки развития почек и др.).

Параллельно был проведен многофакторный анализ той же группы беременных с ИЗД (с учетом уровня гликемии матери) с целью определить информационную меру различных факторов относительно возможности возникновения пороков развития плода. Установлено, что из осложнений диабета самой высокой информационной мерой обладают состояние кетоацидоза в ранние сроки беременности (3,76 - 1,16 биты в зависимости от степени тяжести и продолжительности), гипогликемические состояния в поздние сроки беременности (2,36 биты) и гипогликемическая кома (1,36 биты), высокий уровень гипергликемии, превышающий 9,9 ммоль/л (2,39 биты). Из осложнений беременности наиболее выраженное влияние на возможность формирования пороков развития оказывают значительное многоводие, превышающее 3000 мл (2,22 биты), тяжелая длительная протеинурия (1,56 биты) и хронический пиелонефрит (1,31 биты).