Макросомия

Одним из основных признаков диабетической фетопатии является значительное увеличение массы тела плода и новорожденного. По мнению Hultquist (1971), при сахарном диабете у матери масса тела плода начинает отчетливо увеличиваться после 28-й недели беременности и к 35 - 36-й неделе превышает таковую у здоровых новорожденных в среднем на 550 г [Pedersen, 1954].

Выраженную макросомию этих плодов обычно связывают с накоплением жира [Osier, 1960; Hesse, 1972; Enzi, et al., 1980] и гликогена [Pribylova, Rozova, 1981], отечностью его тканей [Oakley, 1958] или висцеромегалией [Peel, 1962] (см. рис. 4).

Многие исследователи развитие макросомии объясняют изменением секреторной активности отдельных гормональных систем. Так, согласно предположениям Barns и Morgans (1950) и др., гигантизм плодов и новорожденных при сахарном диабете матери обусловлен гиперфункцией передней доли гипофиза.

М. М. Сегельман (1975), Hoet и Osinski (1954) связывали появление диабетической макросомии с гиперфункцией коры надпочечников.

Развитие макросомии, характерной для потомства женщин, больных сахарным диабетом, объясняли также поступлением большого количества глюкозы от матери к плоду. В результате этого его поджелудочная железа начинает функционировать с повышенной нагрузкой, что в конечном итоге приводило к развитию макросомии, - теория "гипергликемии - гиперинсулинизма" [Pedersen, 1958].

Сторонники "гипофизарной" гипотезы происхождения диабетической макросомии исходят из предпосылки о выраженном анаболическом эффекте гормона роста, его способности стимулировать анаболическую (или тормозить катаболическую) фазу азотистого обмена, увеличивать синтез белка из аминокислот и воздействовать на минеральный обмен. Так, О. Н. Савченко и соавт. (1981), обнаружившие заметное повышение уровня СТГ у недоношенных новорожденных, расценивают это как доказательство активного участия гормона в процессе внутриутробного роста плода.

При комплексном патоморфологическом исследовании гипофизов новорожденных с различной массой тела В. И. Грищенко и соавт. (1983) выявили у крупных детей признаки выраженной активации гипофиза, которую они связывают с функциональным состоянием эпифиза. Однако Cornblath и соавт. (1965) и другие исследователи не обнаружили корреляционной связи между уровнем гормона роста в пуповинной крови и массой тела плода, а М. Н. Яншина (1972), Laron и соавт. (1967) установили обратную зависимость между уровнем гормона роста и массой тела новорожденных.

Кроме того, в литературе описано много случаев отсутствия макросомии у потомства больных с акромегалией, а также наличия нормального роста и массы у анэцефалов. Следовательно, вопрос о влиянии СТГ на показатели роста и массы тела плодов и новорожденных от матерей, больных сахарным диабетом, окончательно не решен.

Высокое содержание кортикостероидов в пуповинной крови новорожденных от больных сахарным диабетом матерей, часто встречающейся у этих детей кушингоидный внешний вид, значительные изменения в надпочечниках - все это явилось основанием для многих исследователей высказать предположение о значительной патогенетической роли гипофизарно-надпочечниковой системы в формировании диабетической макросомии. Это предположение было подтверждено Л. М. Кондратович и соавт. (1977), которые выявили у новорожденных с проявлениями диабетической фетопатии повышенную экскрецию кортикостероидов. Однако Baird и Bush (1960) обнаружили высокое содержание кортикостероидов у плодов не только от больных сахарным диабетом, но и от здоровых матерей, a Aarskog (1964 - 1968) не установил зависимости между кушингоидным видом новорожденных и секреторной активностью их коры надпочечников. Таким образом, вопрос о связи между макросомией и функцией гипофизарно-надпочечниковых систем плода также подлежит дальнейшему изучению. Наибольшее распространение в настоящее время получила гипотеза, согласно которой гигантизм плодов и новорожденных при сахарном диабете матери вызван анаболическим действием фетального инсулина. В качестве доказательства приводят наличие положительной корреляции между массой тела новорожденных и содержанием в крови и околоплодных водах ИРИ [Комаров Е. К., 1978; Lind et al., 1975] и С-пептида [Комаров Е. К., 1978; Chin-Cha-Lin, 1981]. Нельзя исключить также возможного влияния на развитие диабетической макросомии генетических факторов. Таким образом, вопрос о патогенезе диабетической макросомии до настоящего времени остается открытым.

Проведенное нами исследование содержания гормонов в пуповинной крови новорожденных одинакового гестационного возраста с различной массой тела (3,0-3,9 кг I и более 4 кг - II группа), родившихся от матерей с ИЗД, позволило установить наличие у последних несколько повышенного содержания кортизола (279,8±28,6 нг/мл в I и 361,66±30,9 нг/мл во II группе, P>0,05), иммунореактивного инсулина (44,0±8,54 и 61,48±17,4 мкЕД/мл, P>0,05) и достоверно более высокого уровня C-пептида (3,0±0,67 и 10,25±0,05 нг/мл, P<0,05). Содержание СТГ в пуповинной крови крупных плодов было заметно, хотя и недостоверно, снижено (соответственно 3,78±0,4 и 7,5±1,3 ^нг/мл) при практически одинаковом уровне СТГ в крови их матерей (3,78±0,08 и 3,61±0,6 нг/мл). В то же время при пересчете на 1 кг массы тела плодов (3,18±0,4 и 1,43±0,2 нг/мл, P<0,05) различия в содержании СТГ между группами оказались статистически достоверными. С нашей точки зрения, это свидетельствует об участии фетального гипофиза в процессах роста плода, хотя характер этого влияния в настоящее время недостаточно ясен.

Наличие прямой зависимости между массой тела крупных (более 4 кг) плодов от больных сахарным диабетом матерей и уровнем в их пуповинной крови С-пептида, отражающего истинную величину фетальной секреции инсулина, подтверждено результатами корреляционного анализа (R=0,862). Выявлена достоверная корреляционная связь между массой тела плодов и содержанием в их крови глюкагона (R=0,81), а также цАМФ (R=0,6). Корреляционная связь между массой тела и содержанием остальных гормонов в исследуемых группах плодов была значительно слабее.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о том, что из гормональных факторов наиболее выраженное влияние на формирование диабетической макросомии оказывают гормоны поджелудочной железы и тесно с ними связанная аденилциклазная система.

В то же время тот факт, что наиболее четкая корреляционная зависимость между уровнем С-пептида и массой тела плода выявлена в группе крупных новорожденных, позволяет предположить, что на внутриутробное развитие относительно маловесных для матерей, больных сахарным диабетом, детей заметное влияние оказывают не только гормональные, но и другие факторы с противоположной направленностью действия.

Для выявления клинических особенностей, наиболее часто встречающихся при рождении детей с различной массой тела, был проведен анализ течения беременности и сахарного диабета у 328 рожениц, больных ИЗД, родоразрешение которых проведено одинаковым путем при сроке беременности 36 - 37 нед. Все новорожденные в зависимости от массы тела были распределены на пять групп: I группа - масса тела менее 3000 г, II группа - от 3000 до 3500 г, III - 3500 - 4000 г, IV - от 4000 до 4500 и V группа - свыше 4500 г.

В результате проведенных исследований было установлено, что вероятность рождения детей с массой тела менее 3000 г (I группа) наиболее выражена у беременных с длительным течением диабета и наличием диабетической нефро- и ретинопатии или других сосудистых осложнений диабета. При этом у рожениц I группы течение диабета и беременности характеризовалось частым развитием в конце беременности гипогликемических состояний, высоким уровнем гипергликемии, наличием острого пиелонефрита, длительной протеинурии и гипертензии. Кроме того, в этой группе в ранние сроки беременности хотя и с меньшей частотой, но все же наблюдались гипогликемия и кетоацидоз. Максимальная вероятность рождения крупных детей (IV и V группы) была установлена при небольшой длительности и позднем начале заболевания у матери и при отсутствии у нее сосудистых осложнений.

Наиболее частым осложнением диабета у женщин этих групп явилось развитие в поздние сроки беременности кетоацидоза, выявленного у всех обследованных беременных, у детей которых масса тела была свыше 4500 г. При этом у матерей, родивших детей с более высокой массой тела, низкий (≥5,5 ммоль/л) и умеренно повышенный (5,55 - 7,7 ммоль/л) уровень гликемии наблюдался значительно чаще, а вероятность очень высокой гипергликемии (более 9,9 ммоль/л) была у них минимальной (α=-0,1 биты). Течение беременности у рожениц IV и V групп часто осложнялось значительным многоводием.

Были выявлены также определенные различия в течении беременности и сахарного диабета у беременных II и III групп. Так, рождение детей с массой тела от 3000 до 3500 г чаще наблюдалось у больных, относящихся к классу D и E по классификации Уайта, беременность у которых осложнилась развитием многоводия и позднего токсикоза. Для течения диабета больных этой группы было характерно наличие выраженной гипергликемии (7,75 - 9,9 ммоль/л), раннего кетоацидоза и поздней гипогликемии. В то же время у беременных с низким уровнем гликемии и непродолжительным течением заболевания при наличии выраженного многоводия и позднего токсикоза чаще рождались дети с массой тела 3500 - 4000 г.

Рождение у больных сахарным диабетом детей с относительно низкой массой тела, с нашей точки зрения, может быть обусловлено следующими моментами. При длительной декомпенсации неосложненного диабета у матери во время беременности у плода, несмотря на напряженно функционирующий инсулярный аппарат, может произойти снижение биологического эффекта инсулина - развиться относительная инсулиновая недостаточность. В таком случае обменные процессы у него приобретут катаболическую направленность и липолиз будет преобладать над липосинтезом, что приводит к рождению детей с меньшей массой тела.

Однако учитывая, что в I группу отнесены больные с длительным течением заболевания, осложнившегося диабетическими микроангиопатиями, которые обычно сочетаются с тяжелыми формами позднего токсикоза, более вероятно, что ведущее значение у этих больных имеют нарушения процессов микроциркуляции, которые приводят к развитию хронической внутриутробной гипоксии и некоторому отставанию роста плода.

При определении корреляционной зависимости между массой тела плода, тяжестью и длительностью диабета матери, наличием у нее диабетической микроангиопатии и потребностью в инсулине, проведенном в нашей клинике Г. Г. Гартман (1978), достоверной зависимости между массой тела плода и потребностью беременной в инсулине выявлено не было. В то же время установлена статистически достоверная зависимость массы тела плода от длительности диабета у матери. Так, масса тела плода нарастала по мере увеличения длительности диабета матери до 6 лет, после чего "на начинала снижаться. При наличии у матери диабетических микроангиопатий это снижение было более выраженным. На отсутствие корреляционной связи между уровнем гликемии матери и массой тела плодов указывали Worm (1959), Godel и соавт. (1975), Amendt (1978).

Рождение детей с очень большой массой тела у беременных с относительно низким уровнем гликемии и непродолжительным течением заболевания, осложнившегося в конце беременности кетоацидозом, можно объяснить, исходя из предположения, что возникновению липогенеза у плода может способствовать не только глюкоза, но и вещества, накапливающиеся в организме матери при развитии у нее кетоацидоза, СЖК и кетоновые тела. Эти вещества достаточно легко проникают через плацентарный барьер, приводят к изменениям метаболизма в организме плода и к значительному увеличению его массы тела.

Это предположение в настоящее время нашло подтверждение в эксперименте Kassar и соавт. (1981), которые пришли к выводу, что основную роль в печеночном липогенезе плодов от матерей с аллоксановым диабетом играет не гипергликемия матери, а трансплацентарное поступление от нее и повышенный синтез плодом СШК.

Однако все же полностью согласиться с мнением этих авторов нельзя. Дело в том, что, с нашей точки зрения, преобладающее влияние того или иного патогенетического фактора зависит от фона, на котором происходит развитие плода. Оно может протекать при гипергликемии матери, но без сосудистых осложнений и присоединения тяжелых форм позднего токсикоза. В этих случаях гиперинсулинизм плода вследствие анаболического действия инсулина приводит к макросомии. Наличие у матери сосудистых осложнений диабета или тяжелой формы позднего токсикоза усиливает нарушения процессов микроциркуляции в системе мать - плацента - плод, что затрудняет трансплацентарный переход глюкозы к плоду и способствует прогрессированию хронической тканевой гипоксии. В результате уменьшается анаболическое влияние фетального инсулина и рождаются дети с относительно небольшой массой тела.

Таким образом, в развитии диабетической макросомии ясно прослеживается доминирующее влияние одного из двух основных воздействующих на развитие плода факторов: функциональной дезорганизации гормональных систем с нарушением равновесия между активностью инсулярной и контринсулярной систем плода, а также хронической внутриутробной гипоксии плода, обусловленной нарушениями процессов микроциркуляции, прогрессирующими при сахарном диабете, особенно осложненном диабетическими микроангиопатиями или развитием поздних токсикозов.